2022年4月29日，Science《科学》杂志发表了题为“Molecular and Neural Basis for Pleasant Touch Sensation（愉悦触觉的分子和神经基础）”的研究论文，鉴别出了编码和传递愉悦触觉的一类神经肽及脊髓神经环路。研究在美国圣路易斯华盛顿大学医学院完成，通讯作者为华裔学者陈宙峰教授，在其实验室学习工作的上海复旦大学刘本龙博士和中国中医科学院针灸研究所的乔丽娜博士、刘坤博士为共同第一作者。
文章首先介绍了触觉中情感表达的成分（拥抱及爱抚），认为其在情感发育，有亲和力的行为及社会动物的幸福健康中编码积极的快乐信息。指出从昆虫及鸟类，啮齿类及非人灵长类动物都存在的相互梳理毛发行为（allogrooming）对维系群体关系，互惠及等级附属关系等有重要意义。母婴分离及积极的社交碰触的长期剥夺对儿童的精神健康有长期的负面影响。但是愉悦触觉信息如何从躯体感觉神经元到脊髓编码及传导的尚不清楚。无合适的动物模型及缺乏愉悦触觉干预及评价小鼠情感状态的方法学，阻碍了科学家们对愉悦触觉的分子及神经环路探讨。本研究作者回顾了对触觉的研究现状，认为愉悦性触觉可能是由C纤维的神经肽及其脊髓II板层的同源GPCR（G蛋白偶联受体）编码的。前期筛查到的PROKR2神经元表达在脊髓背角II板层，并且是一类兴奋性中间神经元，是板层分布和性质特异的一类GPCR。本研究通过创立无偏倚的行为学范式，结合膜片钳电生理，在体胞外记录及遗传学方法，检测了PROK2-PROKR2在愉悦触觉传导的角色。
图1. PROKR2神经元传递愉悦触觉：(A) PT-CPP实验步骤的模式图; (B)使用软刷轻抚小鼠的图片;(C和D)野生鼠(WT)和Prokr2神经元脊髓敲除鼠(ABL)在轻触匹配箱匹配前基础的(Pre-c BL)和轻触匹配偏好检测后(Pref T)的代表性轨迹(C)和时间统计结果(D);(E和F)基础的和轻触刺激后的心率和温痛潜伏期变化。
Prokr2-GFP小鼠脊髓背角切片的膜片钳全细胞记录表明Prokr2-GFP神经元的放电模式以初试放电模式为主。另外通过刺激L4-5背根在脊髓矢状面平行切片记录Prokr2的外周感觉传入，结果表明Prokr2-GFP神经元主要接受单突触和多突触的C纤维传入。创新的行为学范式首先通过7天的单笼饲养，增加小鼠对社交触觉的渴求，然后在饲养笼内进行软毛刷轻柔抚触小鼠适应性训练。在愉悦性触觉匹配的条件性位置偏爱箱检测轻柔抚触产生的奖赏行为。与野生鼠相比，Prokr2神经元脊髓敲除的小鼠对轻触不产生位置偏爱。另外，研究观察到轻柔的毛刷抚触后，野生小鼠的心率下降，对热痛的耐受增加，血浆应激激素含量降低。相应的，脊髓敲除Prokr2神经元后的小鼠则无心率，热痛阈及应激激素的变化（图1）。采用麻醉小鼠脊髓背角胞外电生理记录的方法，观察到光遗传激活的Prokr2-ChR2神经元，对感受野的软毛刷刺激反应最强烈（图2）。在背根神经节小直径神经元条件性敲除PROK2（Prok2 CKO）的小鼠，愉悦性触觉引发的条件性位置偏爱也消失，并且产生明显的焦虑反应（旷场中间区域的时间减少，明暗箱中明箱时间减少，高架零迷宫中开放臂时间减少），社交行为受损（新物体识别时间减少，社交梳理毛发行为减少）。
图2. PROKR2神经元对轻柔抚触反应的电生理特性：(A)麻醉小鼠脊髓背角胞外记录的模式图;(B)表达Prokr2的神经元对蓝光刺激的反应;(C)感受野轻抚的模式图;(D和E) Prokr2-ChR2神经元对感受野不同速度轻抚的反应例图(上)和刺激的时间直方图(下) ;(F到H)不同方向轻抚的操作模式图(F)，反应例图(上)和直方图(下)(G)及统计图(H)。
愉悦触觉能够减轻社交孤立和压力，但是对其机制的理解仍较少。这篇文章首创了愉悦触觉导致条件性位置偏爱的检测，应用基因编辑技术敲掉脊髓中表达prokineticin receptor 2（PROKR2）的兴奋性中间神经元，或者来自感觉神经元的PROKR2的配体PROK2后，小鼠愉悦触觉引起的条件性位置偏爱消失，并且在基因突变的小鼠检测到压力应激反应及社交行为的显著受损。另外，PROKR2神经元对轻柔的抚摩（gentle stroking）反应最显著，并编码奖赏价值。文章指出PROK2是科学家们长期以来寻求的编码和传递愉悦触觉到脊髓PROKR2神经元的神经肽。本研究对阐述愉悦触觉剥夺在社交回避行为和精神疾病中的作用及其机制有重要的提示意义。
很明显，这类传递“愉悦”信息的触觉神经环路与针灸等体表刺激疗法效应有诸多的相似之处，它可能具有真实的“安慰”治疗效应。从传统穴位“按之快然”的临床作用来看，中医外治法中的针灸、特别是按摩、推拿、刮痧、拔火罐等疗法都可能涉及此类感受器的参与。将“愉悦”感觉作为针灸-推拿-按摩和穴位研究的一个载体，有助于阐明穴位的本态特征和针灸等体表刺激疗法的作用机制，必将深化对针灸学的理解，促进针灸学的进步和进一步提高临床疗效。我们在国家自然科学基金项目资助下，正在开展此项研究工作。
Liu B, Qiao L, Liu K, Liu J, Piccinni-Ash TJ, Chen ZF. Molecular and neural basis of pleasant touch sensation. Science. 2022 Apr 29;376(6592):483-491.
朱兵 执笔
